近日（1月11日），中国国家药监局（NMPA）通过优先审评附条件批准琥珀酸莫博赛替尼胶囊（mobocertinib）上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是首款在国内获批的用于携带EGFR 20ins的NSCLC患者的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为EGFR的罕见突变，大多数EGFR ex20ins突变的NSCLC的患者都对一代/二代/三代TKIs原发性耐药。下面回顾一下EGFR的罕见突变及目前的靶向治疗进展。
首先我们来了解一下NSCLC中EGFR基因的突变特征。EGFR基因在亚洲NSCLC患者中的发生频率高达40%，远高于在高加索患者中的频率（10-15%）[1]。EGFR基因突变主要见于第18、19、20、21号外显子，其中最常见的是EGFR第19号外显子缺失（ex19del）和EGFR第21号外显子L858R点突变（后两者也被称为EGFR的热点突变）[2]。针对EGFR基因的热点突变，国内外已经上市了多款一代/二代/三代EGFR TKIs，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等。与热点突变相比，其他类型的EGFR突变的发生频率较低或很低，一般被称为EGFR不常见突变或罕见突变，约占EGFR突变的10%，其中又以EGFR ex20ins最常见[2]。接下来，我们将介绍几种典型的EGFR罕见突变及关键的靶向治疗研究。
(图片来源：S.V. Sharma et al,Nature Rev. Cancer.2007, 7:169–181)
目前，美国FDA批准用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药物有两款：amivantamab（埃万妥单抗）和mobocertinib（莫博替尼）。DZD9008 是迪哲医药开发的一款口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂；2022年1月27日，FDA授予DZD9008突破性疗法认定（BTD），用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者。DZD9008的两项I期临床研究（NCT03974022，CTR20192097）共纳入了102例标准治疗失败的，携带EGFR或HER2基因20ins突变的NSCLC患者，其中62例（60.8%）患者携带EGFR 20 ins突变。在56例疗效可评估的EGFR 20 ins患者中，剂量扩展队列的ORR达47.4%，经确认的ORR为44.7%，中位PFS> 4 个月；至数据截止时，仍有65.2%的患者在接受治疗中[3]。
EGFR-trans/cis-C797S突变
我们知道EGFR T790M突变是接受一代/二代EGFR TKIs治疗后最常见的获得性耐药突变，第三代TKIs奥希替尼、阿美替尼（曾用名奥美替尼）、伏美替尼都已经获NMPA批准用于既往经一代/二代EGFR TKIs治疗后进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。然而接受第三代EGFR TKIs治疗的患者依旧会不可避免的发生获得性耐药。目前已知的与奥希替尼获得性耐药相关的分子机制有：MET基因扩增、cis/trans-C797S突变、发生小细胞肺癌转化等[4]。多个案例报道对于因携带T790M-trans-C797S而对osimertinib耐药的NSCLC患者可以从一代和三代EGFR TKIs的联合使用中获益[5,6]，而对于因携带T790M-cis-C797S而对奥希替尼耐药的NSCLC患者，目前尚无公认的治疗方案。在一项回顾性研究中，15例携带EGFR激活突变的晚期肺腺癌患者，在奥希替尼耐药后检测到T790M和C797S顺式突变。其中5例接受布吉他滨和西妥昔单抗联合治疗的患者中，有3例达到部分缓解（PR），2例疾病稳定，总体客观缓解率（ORR）为60％，疾病控制率（DCR）100％，中位PFS为14个月；另外10例接受化疗的患者中，只有1例达到部分缓解，5例疾病稳定，客观缓解率（ORR）和DCR分别为10％和60％，中位PFS为3个月，提示因携带T790M/cis-C797S而对osimertinib耐药的NSCLC患者或可从布吉他滨和西妥昔单抗的联合治疗中获益[7]。
EGFR基因第18号外显子突变（其中以p.G719X和p.E709X最常见）约占所有EGFR突变的3-4%[2]。基于对多个临床研究（LUX-Lung 2 [NCT00525148]，LUX-Lung 3 [NCT00949650]和 LUX-Lung 6 [NCT01121393]）的汇总分析，FDA批准阿法替尼用于携带EGFR G719X突变的NSCLC患者。此外，针对罕见的18号外显子E709_T710delinsX突变，最近中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授团队发表了一项迄今为止国内纳入患者人数最多的回顾性研究。该研究共纳入17例携带E709_T710delinsX突变的患者，其中7例接受化疗，7例使用第一代 EGFR TKIs，11例接受阿法替尼和2例接受奥希替尼。在疗效可评估的6例接受化疗的患者中，未观察到PR，DCR为66.7%（4/6）；在接受一代EGFR-TKIs治疗的7例患者中，4例观察到疾病稳定（DCR 57.1%）；在接受阿法替尼治疗的11例患者中，有7例获得PR，ORR为63.6%（7/11），DCR为100%；2例接受奥希替尼的患者都达到PR（ORR 100%）[8]，提示阿法替尼或为当前靶向该突变的最佳治疗方案，与之前已发表的多个案例报道结论一致。
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参考文献：
[1] Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50. [2] O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R, et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2017 Jul;109:137-144. [3] Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022;12(7):1676-1689. [4] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737. [5] Niederst MJ, Hu H, Mulvey HE, et al. The Allelic Context of the C797S Mutation Acquired upon Treatment with Third-Generation EGFR Inhibitors Impacts Sensitivity to Subsequent Treatment Strategies. Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33. [6] Wang Z, Yang JJ, Huang J, et al. Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR T790M and In Trans C797S Responds to Combination Therapy of First- and Third-Generation EGFR TKIs and Shifts Allelic Configuration at Resistance. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1723-1727. [7] Wang Y, Yang N, Zhang Y, et al. Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-Activating Mutation, T790M, and cis-C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1369-1375. [8] Huang Y, Xu C, Sun Y, et al. Rare EGFR E709-T710delinsX: Molecular characteristics and superior response to afatinib treatment in NSCLC patients. Lung Cancer. 2022 Oct;172:117-123.