目前内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的标准一线治疗方案。然而，原发性耐药或获得性耐药是患者和医生不得不面对的临床难题。目前，临床上仍然缺乏可以有效预测患者能否从内分泌联合CDK4/6抑制剂的治疗中获益的分子标志物。美国华盛顿大学联合慧渡医疗利用液态活检技术，发现基于血浆游离DNA（ctDNA）的基因组标志物或可用于鉴别那些可能无法从内分泌联合CDK4/6抑制剂的治疗中获益的乳腺癌患者，并在治疗过程中对患者进行动态监控，及早发现患者的耐药进展。该研究成果已于近日发表在国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research上。
NCT03007979是在美国华盛顿大学药学院和内布拉斯加大学医学中心开展的一项II期临床研究，研究目的是评估哌柏西利联合来曲唑或氟维司群治疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的一线或二线治疗的疗效和安全性。本研究回顾性地分析了54例来自NCT03007979研究的患者，其中29例患者在哌柏西利联合来曲唑或氟维司群治疗后发生了疾病进展。研究采集CDK4/6抑制剂用药不同时间点（分别在C1D15、C2D1、C4D1、C7D1等时间点，以及疾病进展期）的患者血浆样本，使用慧渡医疗自主研发的PredicineCNB™分析患者在不同时间点的血浆样本拷贝变异负荷（bCNB）情况；采用增强型血浆全外显子检测产品PredicineWES+™分别分析基线和疾病进展时ctDNA的突变情况及血浆肿瘤突变负荷（bTMB），具体流程及各时间点的纳入样本数如图所示。
最终，50例患者的基线样本测序质控合格。PredicineWES+™分析发现基线样本的中位bTMB为1.85，疾病在6个月内进展的患者（N=10）的基线bTMB显著高于临床获益的患者（N=40，8.90 突变/Mbp vs 1.63突变/Mbp）。基线检出ESR1、PIK3CA、CDH1或USH2A基因突变的患者的bTMB也显著高于野生型患者的bTMB。值得注意的是，当分别以中位、第三四分位数bTMB值和10突变/Mbp为阈值时，基线bTMB高的患者的PFS显著短于bTMB低的患者（HR=2.62，P= 0.011）。
同时研究者使用慧渡医疗的600基因检测产品PredicineATLAS™和152基因检测产品PredicineCARE™，分别分析了基线样本的bTMB，结果发现PredicineWES+™得到的bTMB值与PredicineATLAS™（R=0.98）和PredicineCARE™（R=0.93）分析得到的bTMB值高度相关。在50例基线样本中，最常见的突变依次是PIK3CA（45%）、TP53（31%）、ESR1（20%）等，并且携带RB1、CCNE2和USH2A基因突变与患者的PFS短相关。而在28例发生进展的患者中，PIK3CA（54%）、TP53（39%）、AKT3（32%）是这些患者的基线样本中突变频率最高的基因，而TP53（50%）、PIK3CA（43%）、RB1（36%）则是进展后的样本中突变频率最高的基因。RB1基因在疾病进展样本中的频率显著高于在基线样本中的频率（36% vs 14%，P=0.04）。
研究者还利用PredicineWES+™分析了50例患者基线样本的单碱基替换（SBS）特征，他们发现仅在高bTMB患者（5/13）中观察到经典APOBEC突变SBS2和SBS13，存在经典APOBEC突变的患者的bTMB（34.8 MBp）显著高于存在非经典APOBEC突变的患者的bTMB（1.7 MBp）。
对不同时间点的样本进行bCNB分析显示基线样本的中位bCNB得分是9.36，疾病在6个月内进展的患者的基线bCNB显著高于临床获益的患者，并且bCNB>5.6的患者的PFS显著缩短。值得注意的是，基线bCNB得分与基线bTMB显著相关（R=0.68，P=6.6×10-8）。与基线相比，74.5%（38/51）的患者在C1D15和/或C2D1时的bCNB降低。在12/18（66.7%）的患者中，至少可以早于影像学进展三个月观察到bCNB的升高，bCNB的升高在其中5例患者中早于影像学进展6个月，在4例患者中早于影像学进展9个月。
此外，研究者还比较了常见信号通路在高低bTMB/bCNB患者间的差异。他们发现在bTMB高的患者中，Notch（P=0.003），PI3K（P=2.9×10-5）和RTK-RAS信号通路（P=0.005）的突变更频繁，而在bCNB高的患者中，DDR（P=0.01）、RTK-RAS（P=0.05）和TP53（P=0.02）通路的突变更频繁。
本研究中，通过多种测序和分析方法，研究者首次报道了bTMB和bCNB高的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者可能无法从内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的治疗中获益，并且发现bCNB变化或可用于疾病动态监测，早于现有临床指标发现患者的疾病进展。
目前慧渡医疗与全球前十名的国际药企进行临床合作研究，多篇文章发表在THE LANCET Gastroenterology & Hepatology等影响因子达45分的国际顶级学术期刊。慧渡医疗新一代液态活检技术灵敏度高、样本要求量低，在国际药企巨头BMS对5款国际领先的大panel液态活检产品开展的性能测试中，慧渡医疗新一代液态活检技术表现远超其他四个液体活检平台（点击查看原文）。PredicineCARE™获得国际最权威的美国FDA突破性医疗器械认定（点击查看原文）、欧盟CE认证和英国UKCA认证（点击查看原文），这是国际权威监管机构对慧渡医疗技术、产品和其临床应用价值的认可和背书。
在乳腺癌领域，慧渡医疗与北京大学肿瘤医院、美国西北大学、美国华盛顿大学等知名机构和多家国际顶尖药企，在乳腺癌中开展了临床合作研究和药物注册研究，并取得丰硕研究成果（点击查看原文Journal of Translational Medicine，Frontiers in Oncology，ESMO，SABCS），为推动全球乳腺癌新药研发，造福全球肿瘤患者打下了坚实的基础。
慧渡医疗坚持 “起点就是业界顶点” 的从业标准，打造液态活检国际精品。从欧美药企出发，通过在中美同步运营的CAP和CLIA实验室网络，提供中美一致的检测产品和服务，为药企临床试验和患者提供全球一致的检测服务和一站式生物标志物分析，助力药企全球新药临床试验和CDx开发。
慧渡医疗将一如既往联手全球跨国药企、世界顶尖医疗机构和各界合作伙伴们，为全球肿瘤患者和药企提供最优质的产品和服务，早日实现公司的愿景 —— “把最好的医院送到每个村庄，把最好的医生送到每个家庭” 。