中国的乳腺癌患者中，HER2阳性患者的比例（10.5%）显著高于西方白人中阳性患者的比例（7.4%）[1]。HER2阳性乳腺癌的定义为免疫组化结果为IHC+++，或IHC++且ISH阳性。HER2蛋白由ERBB2基因编码；ERBB2基因属于ERBB基因家族，该家族还包括另外三个高度同源的成员：EGFR（ERBB1/HER1）、HER3 （ERBB2）和 HER4（ERBB3）。HER2蛋白胞外域没有已知的配体，通过形成同源或异源二聚体而被激活。二聚体的酪氨酸激酶残基磷酸化后，进而激活下游的磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等[2]。
目前针对HER2阳性乳腺癌，已经获批的靶向药物主要分为三类：1、单抗类：如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等；2、ADC类：如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、T-Dxd（DS-8201）等；3、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：如奈拉替尼、吡咯替尼、拉帕替尼、图卡替尼等。
(P指帕妥珠单抗；X指卡培他滨；H指曲妥珠单抗)
（T指紫杉类；P指帕妥珠单抗；X指卡培他滨；H包括：曲妥珠单抗及其生物类似物，伊尼妥单抗）
其中，T-DM1基于DESTINY-Breast03研究的结果被推荐为曲妥珠单抗及其生物类似物治疗失败后的标准治疗方案之一。DESTINY-Breast03研究是一项比较T-DXd（DS-8201）与T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期随机对照试验。该研究共纳入了524例既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。截至2021年5月21日，中位无进展期（mPFS）尚未达到，而T-DM1组mPFS为6.8个月；T-DXd组的12个月疾病无进展生存率（75.8%）显著高于T-DXd组（34.2%）[3]；T-DXd组和T-DM1组的总缓解率分别为79.7%和34.2%。最新的一项单臂II期临床研究（TUXEDO-1）的早期结果显示T-DXd在脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效表现出色。在纳入的15例患者中，2例患者达到完全颅内缓解，9例部分缓解，总缓解率达到73.3%，另外3例疾病稳定[4]。
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参考文献：
[1] Lim DW, Giannakeas V, Narod SA. Survival Differences in Chinese Versus White Women With Breast Cancer in the United States: A SEER-Based Analysis. JCO Glob Oncol. 2020 Oct;6:1582-1592. [2] Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer. 2005 May;5(5):341-54. doi: 10.1038/nrc1609. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2005 Jul;5(7):580. [3] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. [4] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1840-1847.