慧渡研报|HR+/HER2-乳腺癌中的常见基因突变

HR阳性HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中患者比例最高的群体,内分泌治疗是这类患者系统治疗的基本方法。常见的内分泌治疗药物包括雌激素受体调节剂他莫昔芬、雌激素受体降解剂氟维司群和芳香化酶抑制剂(依西美坦、来曲唑、阿那曲唑)等。然而长期内分泌治疗之后,患者往往会面临耐药局面。

至今已报道的可能与内分泌治疗耐药或预后差相关的分子机制有ESR1基因突变、PI3K信号通路突变、HER2基因扩增、FGFR1基因扩增等[1]。近年来,随着国外和国内CDK4/6抑制剂(阿贝西利、哌柏西利、达尔西利)和PIK3CA抑制剂(阿培利司)的获批,靶向治疗联合内分泌治疗已分别被指南推荐用于局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的一线和二线治疗。

总体而言,HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌各亚型中预后最好的,目前一线内分泌单独治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者,接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的OS约为50个月左右。

 

ESR1基因

ER+乳腺癌早期依赖于雌激素对雌激素受体ER的激活。ER属于核激素受体超家族,主要包括ERα和Erβ两种亚型;其中ERα由ESR1基因编码。该基因主要包括N端结构域(N-terminal domain,NTD)、DNA结合域(DNA binding domain,DBD)和配体结合域(ligand binding domain,LBD)。

ESR1基因突变在原发性乳腺癌患者中的发生频率低于5%,而在转移性ER+乳腺癌患者中高达20-30%,这些患者通常都接受了长期的他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗[2,3,4]。ESR1基因突变主要位于LBD区,其中以D538G和Y537S突变最常见[2]。携带ESR1 D538G或Y537S突变的晚期或转移性ER+患者单独接受芳香化酶抑制剂治疗的疗效和预后较差[3,4]

目前正在开展多个口服雌激素受体调节剂/降解剂的临床试验,包括GDC-9545、lasofoxifene等;其中lasofoxifene已经初步显示针对ESR1突变的临床活性,并已获得FDA快速通道资格,目前正在芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗失败的且携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中开展疗效和安全性研究(NCT03781063、NCT04432454)。

 

(图片来源于Gaillard SL, et al. Gynecol Oncol. 2019)

 

PI3Ks信号通路

PI3Ks(phosphatidylino-sitol 3-kinases,磷脂酰肌醇-3-激酶)属于脂类的激酶,包括三类;其中I类激酶是由调节亚基p85和催化亚基p110构成的异二聚体,p110由PIK3CA基因编码。

在细胞膜上的生长因子受体或G蛋白偶联受体被来自细胞外的配体激活后,PI3Ks催化膜脂磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PI(4,5)P2生成第二信使PI(3,4,5)P3,PI(3,4,5)P3依赖的激酶PDK1激活关键激酶AKT,AKT进而磷酸化众多底物,继而引起下游一系列信号通路的转导。PTEN基因编码一个磷酸酶,可以将PI(3,4,5)P3去磷酸化生成PI(4,5)P2。PI3K/AKT/PTEN通路对于调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移十分重要。

有研究报道在高达40%的ER+/HER2-乳腺癌患者中可检出PIK3CA基因突变,其中以螺旋结构域的E545K和E542K突变和激酶结构域的H1047R突变最为常见[5,6,7]。相比之下,PTEN和AKT1/2/3基因在这类患者中的突变频率很低,其中AKT1基因的热点突变E17K的突变频率约为3%[8]

目前,已经有大量针对该信号通路分子开发的抑制剂,其中FDA已经批准mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)用于HR+/HER2-乳腺癌患者,批准小分子PI3Kα特异性抑制剂阿培利司(alpelisib)联合氟维司群用于携带PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者,其他抑制剂则正在乳腺癌和其它实体瘤中开展临床试验,如泛PI3K抑制剂copanlisib(NCT02465060)、PI3Kα特异性抑制剂GDC-0077(NCT03006172)、AKT抑制剂AZD5363(NCT03772561)等。

 

(图片来源于Vasan N, et al., Ann Oncol. 2019)

 

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Frontiers in OncologyESMO 2022),为新一代液态活检技术服务全球乳腺癌患者,为个体化治疗打下了坚实的基础。

 

参考文献:

[1] Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL. Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):496-513. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.009. PMID: 32289273; PMCID: PMC7169993.

[2] Toy W, Weir H, Razavi P, et al. Activating ESR1 Mutations Differentially Affect the Efficacy of ER Antagonists. Cancer Discov. 2017 Mar;7(3):277-287. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1523. Epub 2016 Dec 16. PMID: 27986707; PMCID: PMC5340622.

[3] Chandarlapaty S, Chen D, He W, et al. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016 Oct 1;2(10):1310-1315. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1279. Erratum in: JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):122. PMID: 27532364; PMCID: PMC5063698.

[4]Fribbens C, O’Leary B, Kilburn L, et al. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):2961-8. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3061. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27269946.

[5]Vasan N, Toska E, Scaltriti M. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11. doi: 10.1093/annonc/mdz281. PMID: 31859348; PMCID: PMC6923788.

[6]Zardavas D, Te Marvelde L, Milne RL, et al. Tumor PIK3CA Genotype and Prognosis in Early-Stage Breast Cancer: A Pooled Analysis of Individual Patient Data. J Clin Oncol. 2018 Apr 1;36(10):981-990. doi: 10.1200/JCO.2017.74.8301. Epub 2018 Feb 22. PMID: 29470143.

[7]Razavi P, Chang MT, Xu G, et al. The Genomic Landscape of Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancers. Cancer Cell. 2018 Sep 10;34(3):427-438.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.08.008. PMID: 30205045; PMCID: PMC6327853.

[8]Stemke-Hale K, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res. 2008 Aug 1;68(15):6084-91. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6854. PMID: 18676830; PMCID: PMC2680495.

 

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